Cáncer de páncreas e inflamación

Investigadores de EU descubren relación entre la inflamación y cáncer de páncreas

18/09/2021 - 2:33 pm

Aunque la inflamación se ha relacionado desde hace tiempo con el desarrollo de tumores en varios tipos de cáncer, no estaban claras las razones específicas de esta conexión.

Madrid, 17 de Septiembre (EUROPA PRESS).- Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, en Estados Unidos, ha hecho un descubrimiento que ha aclarado la conexión establecida desde hace tiempo entre la inflamación y el desarrollo del cáncer de páncreas.

Según el estudio, publicado en la revista Science, las células pancreáticas muestran una respuesta adaptativa a los episodios inflamatorios repetidos que inicialmente protege contra el daño tisular, pero puede promover la formación de tumores en presencia de KRAS mutante.

Los autores demostraron que el KRAS mutante -que se encuentra en aproximadamente el 95 por ciento de todos los cánceres de páncreas- favorece esta respuesta adaptativa, lo que conduce a una presión selectiva para mantener la mutación causante del cáncer.

“Descubrimos que un único evento inflamatorio transitorio indujo una reprogramación transcriptómica y epigenética a largo plazo de las células epiteliales que cooperó con el KRAS oncogénico para promover los tumores de páncreas mucho después de que se resolviera la inflamación”, destaca el autor correspondiente Andrea Viale, profesor asistente de Medicina Genómica.

Explica que, “en el entorno de la pancreatitis repetida, las mutaciones de KRAS pueden adquirirse de forma temprana para limitar el daño tisular, lo que sugiere la existencia de una fuerte presión evolutiva para seleccionar las células mutadas y proporciona una posible explicación para la presencia casi universal de KRAS mutante en los cánceres de páncreas“.

La inflamación se ha relacionado desde hace tiempo con el desarrollo de tumores en varios tipos de cáncer, pero hasta ahora no estaban claras las razones específicas de esta conexión. El equipo de investigación, dirigido por los coautores Edoardo Del Poggetto, becario postdoctoral, e I-Lin Ho, estudiante de posgrado en el Laboratorio Viale, trató de estudiar el efecto de la pancreatitis -una condición de inflamación en el páncreas relacionada con un mayor riesgo de cáncer de páncreas- en las células epiteliales pancreáticas.

Los investigadores estimularon la inflamación transitoria en un sistema modelo de cáncer de páncreas inducible impulsado por KRAS. La inflamación provocó cambios patológicos inmediatos en las células pancreáticas, pero se resolvieron en una semana. Sin embargo, la activación de KRAS incluso meses después de la resolución de la inflamación dio lugar a la formación acelerada de tumores en comparación con los controles, lo que sugiere que la inflamación impulsa cambios a largo plazo en las células epiteliales que cooperan con el KRAS mutante para promover el desarrollo del cáncer.

El análisis molecular profundo de las células epiteliales tras un único evento inflamatorio demostró una reprogramación sustancial de la expresión génica y la regulación epigenética que persistió mucho tiempo después de la recuperación del daño tisular, un proceso que los investigadores denominaron “memoria epitelial”. Esta reprogramación celular activó vías relacionadas con la supervivencia celular, la proliferación y el desarrollo embrionario, que son similares a las vías activas durante el desarrollo del cáncer.

La reprogramación celular causada por la inflamación también facilitó la adquisición de metaplasia acinar a ductal (ADM), un proceso reversible en el que las células acinares pancreáticas adquieren características de células ductales. Las células acinares se encargan de producir y secretar enzimas digestivas, mientras que las células ductales se encargan de transportar esas enzimas al intestino delgado. Se cree que la ADM, un proceso que normalmente se produce en respuesta a un daño pancreático, es un precursor del cáncer de páncreas.

En el contexto de la memoria epitelial, los episodios inflamatorios repetidos dieron lugar a la aparición rápida y extensa de ADM con signos mínimos de daño celular, lo que sugiere que la reprogramación celular protege al páncreas contra la acumulación de daño tisular. Estos hallazgos también aclaran que la ADM no es un estado precursor del cáncer, sino una respuesta adaptativa a la inflamación.

Investigaciones anteriores han demostrado que las mutaciones de KRAS pueden inducir y estabilizar la ADM. Aquí, los autores demostraron que la inducción de la mutación KRAS durante inflamaciones repetidas daba lugar a una ADM más pronunciada y prácticamente sin daños en los tejidos. Así, los autores predicen que las células sometidas a inflamación tendrían una fuerte selección positiva para las mutaciones de KRAS u otras alteraciones que estimulan la ADM y limitan las acumulaciones de daño.

“Estamos trabajando para entender mejor cómo las células mantienen la memoria epitelial que observamos, pero nuestros datos sugieren que KRAS tiene inicialmente un papel beneficioso durante la pancreatitis –apunta Ho–. Es posible que se produzca un fenómeno similar en otros cánceres con mutaciones conductoras universales, en los que existe una fuerte presión para seleccionar esas mutaciones en función de algún propósito no relacionado con el desarrollo del cáncer“.

El equipo de investigación trabaja ahora en el desarrollo de estrategias para estimular la ADM en el páncreas y contrarrestar al mismo tiempo la presión de selección de la mutación KRAS. Si resulta eficaz, el trabajo podría ofrecer nuevos tratamientos para la pancreatitis que también podrían prevenir el desarrollo del cáncer de páncreas.

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